FDA批準(zhǔn)Rocket基因療法Kresladi，用于治療特定LAD-I兒科患者。

近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)Rocket Pharmaceuticals（NASDAQ: RCKT）研發(fā)的Kresladi（marnetegragene autotemcel）上市，該療法適用于因ITGB2基因雙等位基因變異引發(fā)的重癥白細(xì)胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）兒科患者，且這些患者無法找到合適的人類白細(xì)胞抗原（HLA）匹配異體造血干細(xì)胞移植供體。這是全球范圍內(nèi)首個獲批用于治療LAD-I的基因療法，也是近20年來LAD-I領(lǐng)域出現(xiàn)的首個全新治療選擇。

Kresladi的上市申請過程充滿曲折。自2023年10月首次提交生物制品許可申請（BLA）起，該產(chǎn)品先后經(jīng)歷了審評延期、收到完整回應(yīng)函（CRL）要求補(bǔ)充CMC信息、重新申報等多次挑戰(zhàn)，最終在首次提交申請兩年半后成功獲批。FDA此次通過加速批準(zhǔn)路徑批準(zhǔn)該產(chǎn)品，將中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a表達(dá)水平的提升作為替代終點(diǎn)。作為加速批準(zhǔn)的條件，Rocket公司需開展上市后研究，進(jìn)一步驗(yàn)證臨床獲益情況。

01 自體干細(xì)胞基因修飾技術(shù)，慢病毒載體遞送ITGB2基因

白細(xì)胞黏附缺陷癥I型（LAD-I）是一種由ITGB2基因突變導(dǎo)致的極罕見原發(fā)性免疫缺陷病。ITGB2基因負(fù)責(zé)編碼CD18蛋白，該蛋白與CD11蛋白共同組成白細(xì)胞表面關(guān)鍵的黏附分子復(fù)合體——β2整合素。這一復(fù)合體是白細(xì)胞從血管內(nèi)遷移至感染組織的必需功能單元。

在正常免疫應(yīng)答過程中，當(dāng)病原體侵入組織后，血液循環(huán)中的白細(xì)胞需先黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，再穿越血管壁進(jìn)入組織，完成病原體清除。這一系列過程依賴白細(xì)胞表面β2整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的相互作用。若ITGB2基因發(fā)生突變導(dǎo)致CD18蛋白功能缺失，β2整合素?zé)o法正常組裝，白細(xì)胞便失去穿越血管壁的能力。

對于重癥LAD-I患者，機(jī)體對細(xì)菌和真菌感染的防御機(jī)制會嚴(yán)重受損?；颊邚男律鷥簳r期就開始反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚、呼吸道及深部組織感染，傷口愈合能力顯著下降，感染難以控制且易復(fù)發(fā)。若不進(jìn)行有效干預(yù)，多數(shù)患兒難以存活至兒童期。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，LAD-I的發(fā)病率約為每百萬活產(chǎn)嬰兒1例，其中約三分之二為重癥型。

目前，異體造血干細(xì)胞移植（骨髓移植）是部分重癥LAD-I患者的治療選擇，但該方案存在兩大限制：一是需找到HLA匹配的同胞供體，臨床實(shí)踐中成功率較低；二是移植過程伴隨清髓性化療、移植物抗宿主?。℅VHD）等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險，治療相關(guān)死亡率較高。對于無合適供體的患者，長期以來缺乏有效治療手段。

Kresladi屬于體外基因修飾自體造血干細(xì)胞療法，其技術(shù)路線可概括為：采集患者自身的造血干細(xì)胞，在體外利用慢病毒載體將正常功能的ITGB2基因拷貝導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，使干細(xì)胞具備表達(dá)功能性CD18蛋白的能力；通過清髓性化療預(yù)處理清除患者體內(nèi)原有缺陷造血干細(xì)胞后，將基因修飾后的細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)；回輸?shù)母杉?xì)胞在骨髓中定植并持續(xù)分化為功能正常的白細(xì)胞，從根源上修復(fù)免疫缺陷。

該療法的核心研發(fā)工作由西班牙CIEMAT（國家能源、環(huán)境與技術(shù)研究中心）和Fundación Jiménez Díaz醫(yī)院研究所聯(lián)合開展，并與英國倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）合作完成慢病毒載體開發(fā)。2019年，Rocket Pharmaceuticals從上述機(jī)構(gòu)獲得該療法的全球授權(quán)，并在美國推進(jìn)臨床開發(fā)。UCLA的Donald Kohn博士作為該領(lǐng)域資深研究者，主導(dǎo)了北美地區(qū)的臨床試驗(yàn)。

由于使用患者自體細(xì)胞，該療法理論上規(guī)避了異體移植中常見的免疫排斥和移植物抗宿主病風(fēng)險。

02 9例患者生存率100%，感染率顯著降低

Kresladi的上市申請主要基于編號為NCT03812263的全球多中心I/II期臨床試驗(yàn)。該研究為開放標(biāo)簽、單臂設(shè)計，共納入9例重癥LAD-I患兒，年齡在5個月至9歲之間，均為ITGB2基因雙等位基因變異導(dǎo)致的重癥患者，且無合適HLA匹配同胞供體。患者分別在UCLA（6例）、英國倫敦（2例）和西班牙（1例）三個中心接受治療。

研究主要終點(diǎn)為輸注后12個月的生存率，以及中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a的表達(dá)水平；次要終點(diǎn)包括嚴(yán)重感染發(fā)生率、皮膚病變改善情況、傷口愈合能力等。

KRESLADI的數(shù)據(jù)顯示LAD-I的生存率為100%，且療效顯著

研究結(jié)果表明，所有9例患者在輸注后12個月及整個隨訪期（18至42個月）均存活，生存率達(dá)100%。治療期間無患者需要進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植，未出現(xiàn)移植物衰竭或免疫排斥事件。

治療后，患者中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a的表達(dá)水平顯著提升。這一指標(biāo)作為功能性β2整合素恢復(fù)的生物標(biāo)志物，被FDA采納為替代終點(diǎn)，為加速批準(zhǔn)提供了支持。

在臨床結(jié)局方面，與治療前基線相比，患者的嚴(yán)重感染發(fā)生率顯著下降，皮膚病變有所改善，傷口愈合能力得到恢復(fù)。部分患者在接受治療后逐漸脫離了長期的抗生素預(yù)防治療。

安全性方面，Kresladi總體耐受性良好。研究期間未報告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?；颊呓邮艿那逅栊灶A(yù)處理化療相關(guān)不良反應(yīng)可控，未出現(xiàn)移植物抗宿主病等異體移植特有的并發(fā)癥。相較于傳統(tǒng)異體造血干細(xì)胞移植方案，該療法的短期和長期毒性特征更具優(yōu)勢。

常見不良反應(yīng)報告

03 兩次審評延遲，加速批準(zhǔn)附帶上市后研究要求

盡管臨床數(shù)據(jù)明確，Kresladi的上市審評過程并不順利。

2023年10月，Rocket向FDA提交BLA申請，獲得優(yōu)先審評資格，PDUFA日期定為2024年3月31日。此前，Kresladi已獲得再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）、罕見兒科疾病、快速通道等多項(xiàng)資格認(rèn)定。

2024年2月，F(xiàn)DA因?qū)徳u人員變更需要額外時間審閱CMC信息，將PDUFA日期延至2024年6月30日。

2024年6月28日，F(xiàn)DA向Rocket發(fā)出完整回應(yīng)函（CRL），要求補(bǔ)充“有限的額外CMC信息”。這是FDA第二次就CMC問題提出補(bǔ)充要求，消息公布后Rocket股價單日跌幅超11%。但Rocket在后續(xù)與FDA的溝通中確認(rèn)，所需補(bǔ)充信息范圍有限，且不涉及臨床療效或安全性數(shù)據(jù)的重新評估。

經(jīng)過一年多的CMC數(shù)據(jù)補(bǔ)充和整改，Rocket于2025年10月14日重新提交BLA申請，F(xiàn)DA將新的PDUFA日期定為2026年3月28日。

2026年3月26日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Kresladi上市，比預(yù)定PDUFA日期提前兩天。

FDA此次通過加速批準(zhǔn)路徑批準(zhǔn)該產(chǎn)品，將中性粒細(xì)胞表面CD18和CD11a表達(dá)水平作為替代終點(diǎn)。這一生物標(biāo)志物與LAD-I患者免疫功能的恢復(fù)密切相關(guān)，被認(rèn)為可合理預(yù)測臨床獲益。該替代終點(diǎn)的選擇與RMAT認(rèn)定中監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申辦方的溝通結(jié)果一致。

作為加速批準(zhǔn)的條件，Rocket需開展上市后研究，繼續(xù)收集長期隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證Kresladi在真實(shí)世界中的臨床獲益。若上市后研究數(shù)據(jù)無法支持臨床獲益，F(xiàn)DA保留撤銷批準(zhǔn)的權(quán)利。

此外，F(xiàn)DA同時授予Rocket罕見兒科疾病優(yōu)先審評憑證（Priority Review Voucher，PRV）。該憑證可轉(zhuǎn)讓或出售，目前市場估值約2億美元，可為Rocket提供一筆非稀釋性資金支持。

04 極罕見病基因療法探索監(jiān)管新路徑

Kresladi的獲批對體外基因修飾細(xì)胞藥物領(lǐng)域具有多重意義。

首先，該產(chǎn)品憑借9例患者的臨床數(shù)據(jù)獲得FDA批準(zhǔn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了在極端罕見病領(lǐng)域，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對“充分滿足未滿足醫(yī)療需求”的考量權(quán)重正在提升。在臨床證據(jù)足夠清晰、替代終點(diǎn)選擇合理的前提下，小型單臂試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可支撐上市批準(zhǔn)。這一信號對其他極罕見遺傳免疫缺陷病的基因治療開發(fā)具有參考價值。

其次，Kresladi的審評歷程凸顯了CMC（化學(xué)、制造與控制）在細(xì)胞基因療法開發(fā)中的重要性。該產(chǎn)品的臨床療效數(shù)據(jù)始終未受質(zhì)疑，但CMC問題導(dǎo)致上市申請延后兩年有余。對于自體造血干細(xì)胞基因修飾療法，每例患者的起始細(xì)胞存在個體差異，基因修飾過程涉及慢病毒載體的生產(chǎn)和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)，對工藝穩(wěn)定性、批次一致性、質(zhì)量控制體系提出極高要求?；诖?，對于生物科技企業(yè)而言，CMC能力已從“可晚些考慮的配套環(huán)節(jié)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤芭c臨床開發(fā)同步推進(jìn)的關(guān)鍵基礎(chǔ)”。

關(guān)于Kresladi的商業(yè)化前景，重癥LAD-I全球每年新發(fā)病例僅數(shù)十例，患者群體規(guī)模極小，該產(chǎn)品的市場體量有限。據(jù)William Blair分析師估計，Kresladi的年銷售峰值約為2.94億美元。Rocket需通過定價策略、醫(yī)保覆蓋和專業(yè)治療中心網(wǎng)絡(luò)的建立，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)的商業(yè)運(yùn)營。同時，加速批準(zhǔn)附帶的上市后研究要求，也意味著企業(yè)需要持續(xù)投入資源以維持上市資格。

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