本文來自微信公眾號：生物世界，編輯：王多魚，作者：生物世界

衰老細(xì)胞會加速機體衰老進(jìn)程，并引發(fā)包括癌癥在內(nèi)的多種年齡相關(guān)疾病。因此，能選擇性清除衰老細(xì)胞的Senolytics（衰老細(xì)胞清除劑），在疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

2026年4月24日，帝國理工學(xué)院的研究團隊在Nature子刊《Nature Cell Biology》發(fā)表了題為《Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability》的研究成果。

該研究通過篩選親電化合物庫，發(fā)現(xiàn)了一組氯乙酰胺類化合物（SCLA1-4），它們具備廣泛的衰老細(xì)胞清除活性，且作用靶點為GPX4。研究還揭示，衰老細(xì)胞本身處于鐵死亡啟動狀態(tài)，表現(xiàn)為高氧化應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)Fe2+水平，但它們會通過上調(diào)GPX4表達(dá)來抑制氧化脂質(zhì)積累，從而避免鐵死亡。使用SCLA1-4或GPX4抑制劑，可選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，實現(xiàn)衰老細(xì)胞的清除。在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌模型中，將抗癌療法與GPX4抑制劑聯(lián)合使用，能有效消除衰老腫瘤細(xì)胞。

總體而言，這項研究表明衰老細(xì)胞依賴GPX4抵御鐵死亡，而GPX4抑制劑可靶向殺死衰老細(xì)胞，為衰老及癌癥等相關(guān)疾病的治療提供了新思路與新靶點。

衰老細(xì)胞：保護(hù)機制與潛在危害的雙重角色

當(dāng)細(xì)胞面臨損傷或癌變風(fēng)險時，會啟動細(xì)胞衰老這一保護(hù)機制——永久退出細(xì)胞周期、停止分裂，以此阻止有害細(xì)胞擴散，降低纖維化和癌癥發(fā)生概率，這原本是機體的自我保護(hù)策略。

但這些衰老細(xì)胞不會自然凋亡，而是長期滯留在組織中，分泌大量炎性因子破壞周圍環(huán)境，如同體內(nèi)的“僵尸細(xì)胞”，反而成為驅(qū)動機體衰老和多種疾病的誘因。因此，選擇性清除衰老細(xì)胞的Senolytics藥物，被視為延長壽命、提升健康壽命，以及治療癌癥等年齡相關(guān)疾病的重要策略。

篩選新化合物：從親電化合物庫中鎖定目標(biāo)

為找到能精準(zhǔn)清除衰老細(xì)胞的新方法，研究團隊開展了大規(guī)模篩選，測試了包含10480種親電化合物的化合物庫。

選擇親電化合物的原因在于，這類化合物能像“魔術(shù)貼”一樣與蛋白質(zhì)上的特定氨基酸（如半胱氨酸）形成穩(wěn)定共價鍵，高效抑制靶點蛋白功能，是近年來藥物研發(fā)的熱門方向。

研究團隊在多種誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞模型中進(jìn)行篩選，最終從親電化合物庫中篩選出38個可選擇性殺死衰老細(xì)胞的候選化合物。其中，4個結(jié)構(gòu)相似的氯乙酰胺類化合物（SCLA1-4）表現(xiàn)突出，能高效、選擇性清除由化療藥、靶向藥誘導(dǎo)產(chǎn)生的多種衰老細(xì)胞，包括肺癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。

明確作用靶點：GPX4是衰老細(xì)胞的關(guān)鍵保護(hù)因子

這些氯乙酰胺化合物的作用機制是什么？它們的靶點又是什么？研究團隊通過基于活性的蛋白質(zhì)分析結(jié)合功能檢測，確定谷胱甘肽過氧化物酶GPX4是這些化合物的作用靶點。

GPX4是細(xì)胞抵抗鐵死亡的核心蛋白。鐵死亡是一種鐵依賴性、由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的細(xì)胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞處于一種危險的“平衡狀態(tài)”：

• 高危狀態(tài)：細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平高，亞鐵離子（Fe2?）大量積累，脂質(zhì)代謝也發(fā)生改變，這些都為鐵死亡的發(fā)生提供了條件。

  
  

  
  

• 自我保護(hù)：為避免鐵死亡，衰老細(xì)胞會大幅上調(diào)GPX4表達(dá)，GPX4作為谷胱甘肽過氧化物酶，能及時清除脂質(zhì)過氧化物，防止細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

  
  

  
  

SCLA化合物及已知的GPX4抑制劑（如RSL3），通過結(jié)合并抑制GPX4，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化失控，從而選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。研究還發(fā)現(xiàn)，使用鐵死亡抑制劑（如Ferrostatin-1）可完全逆轉(zhuǎn)SCLA化合物引起的衰老細(xì)胞死亡。

聯(lián)合治療：GPX4抑制劑助力癌癥治療

更令人振奮的是，研究發(fā)現(xiàn)GPX4抑制劑具有清除衰老癌細(xì)胞的潛在治療價值。

在黑色素瘤、前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，將GPX4抑制劑與常規(guī)抗癌療法（如化療、靶向藥）聯(lián)合使用，能更有效地清除治療誘導(dǎo)產(chǎn)生的衰老癌細(xì)胞，從而降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。這意味著，未來或許可以在化療或放療后，使用GPX4抑制劑作為輔助治療，更徹底地清除殘留癌細(xì)胞，提升癌癥治療效果，防止癌癥復(fù)發(fā)。

總的來說，這項研究不僅發(fā)現(xiàn)了一類全新的Senolytic化合物，還揭示了重要的生物學(xué)機制：衰老細(xì)胞通過上調(diào)GPX4來抵御自身的鐵死亡傾向，而這一機制恰恰成為它們的“致命弱點”。

靶向GPX4誘導(dǎo)鐵死亡，為抗衰老、治療年齡相關(guān)疾病以及提升癌癥療效提供了全新的策略和方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41556-026-01921-z