PD-1藥物K藥再次遭遇挫折，而RMC-6236（Daraxonrasib）仍在不斷創(chuàng)造新的研究成果。

4月13日，Revolution公司宣布泛RAS抑制劑RMC-6236針對(duì)經(jīng)治轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RASolute302取得陽(yáng)性結(jié)果后，該藥又在AACR大會(huì)上公布了一線(xiàn)治療的最新研究進(jìn)展。

在療效方面，RMC-6236持續(xù)給市場(chǎng)帶來(lái)驚喜，無(wú)論是單藥使用還是聯(lián)合用藥，都展現(xiàn)出了出色的緩解率，也為行業(yè)帶來(lái)了新的期待。

但RMC-6236的毒性隱患也一直很突出。特別是在一線(xiàn)聯(lián)合化療的RMC-GI-102研究中，≥3級(jí)不良反應(yīng)的占比高達(dá)73%。

目前，這種安全隱患對(duì)RMC-6236后續(xù)研發(fā)布局的影響還不明確，但也為同賽道的后續(xù)競(jìng)品指明了清晰的差異化突破方向。

01 RMC-6236的優(yōu)勢(shì)與隱患并存

RMC-6236具有兩面性。

在療效上，它持續(xù)創(chuàng)造歷史，在一線(xiàn)療法中表現(xiàn)同樣突出。

單藥治療時(shí)，RMC-6236用于38例未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到47%，疾病控制率為92%。雖然最終的生存數(shù)據(jù)還未成熟，但六個(gè)月生存率可達(dá)83%。

而聯(lián)合GnP化療方案后，客觀(guān)緩解率進(jìn)一步提升到58%。

這些數(shù)據(jù)無(wú)疑具有顛覆性。目前臨床主流的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案，緩解率僅為23%~43%，六個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率約為40%~50%。

不過(guò)，在優(yōu)異療效的背后，安全性短板也同樣明顯。過(guò)往的臨床數(shù)據(jù)顯示，RMC-6236的3級(jí)皮疹發(fā)生率偏高（3級(jí)皮疹指丘疹、膿皰覆蓋超過(guò)30%的體表面積，患者會(huì)伴隨劇烈瘙癢、疼痛與灼燒感，嚴(yán)重削弱生活自理能力，洗澡、穿衣、進(jìn)食、如廁等日常活動(dòng)都會(huì)受到明顯限制）。

這個(gè)問(wèn)題在一線(xiàn)治療中依然無(wú)法避免。單藥治療組中，38%（n=15）的患者出現(xiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs）；皮疹、腹瀉、口腔炎是發(fā)生率超過(guò)10%的常見(jiàn)≥3級(jí)不良反應(yīng)。

在聯(lián)合化療方案下，毒性反應(yīng)被進(jìn)一步放大，≥3級(jí)TRAEs占比高達(dá)73%，血液毒性、胃腸道不良反應(yīng)十分普遍。

盡管整體停藥率控制得還可以，但這種安全性問(wèn)題仍是未來(lái)臨床落地應(yīng)用的核心隱患。美國(guó)前共和黨參議員本?薩斯近日也公開(kāi)談到該藥物的安全問(wèn)題，直言用藥后自身皮膚出現(xiàn)血斑、起泡等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

過(guò)大的毒副作用對(duì)于藥物本身的推廣來(lái)說(shuō)，可能也會(huì)是一個(gè)不可忽視的“副作用”。

02 潛在的超越方向

RMC-6236的毒性，或許與其研發(fā)路線(xiàn)密切相關(guān)。

RAS蛋白包含三個(gè)家族成員：KRAS、HRAS、NRAS。RMC-6236靶向RAS靶點(diǎn)，對(duì)KRAS、HRAS、NRAS無(wú)差別抑制。也正因?yàn)槿绱?，藥物?huì)干擾正常組織中表達(dá)HRAS、NRAS的健康細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)更強(qiáng)的毒副作用。

作為對(duì)比，JAB-23E73屬于泛KRAS抑制劑，在早期臨床中已展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性潛力，暫未觀(guān)察到劑量限制性毒性與重度皮膚毒性。在劑量爬坡階段，其皮膚毒性發(fā)生率僅為10%，且全部為1級(jí)輕度反應(yīng)。

美股藥企Erasca旗下的分子膠藥物ERAS-0015，被看作是賽道內(nèi)的潛在趕超品種，該藥的起效劑量遠(yuǎn)低于RMC-6236，意味著抗腫瘤活性顯著更強(qiáng)。憑借亮眼的早期臨床數(shù)據(jù)，Erasca也收獲了超50億美元的市值。

Erasca的多元化管線(xiàn)布局，也進(jìn)一步印證了這一研發(fā)邏輯。公司在布局潛在BIC級(jí)RAS分子膠的同時(shí)，還研發(fā)了一款泛KRAS抑制劑ERAS-4001，預(yù)計(jì)2026年下半年公布BOREALIS-1試驗(yàn)的Ⅰ期單藥數(shù)據(jù)，并計(jì)劃于2027年啟動(dòng)單藥擴(kuò)展隊(duì)列及聯(lián)合用藥劑量遞增隊(duì)列研究。

當(dāng)然，泛KRAS抑制劑能否實(shí)現(xiàn)更好的安全性，仍依賴(lài)更優(yōu)質(zhì)的分子設(shè)計(jì)。未來(lái)，圍繞安全性的競(jìng)爭(zhēng)，仍將持續(xù)白熱化。

03 誰(shuí)將成為同類(lèi)更優(yōu)藥物？

生物醫(yī)藥創(chuàng)新的最高榮譽(yù)，永遠(yuǎn)屬于先行者，這也解釋了Revolution市值突破千億的核心邏輯。

本質(zhì)上，這是資本市場(chǎng)對(duì)超大靶點(diǎn)的極致押注：泛（K）RAS抑制劑，是繼PD-1之后下一代極具潛力的重磅賽道，而Revolution則是目前進(jìn)展最快的企業(yè)。

然而，回顧產(chǎn)業(yè)歷史，在技術(shù)創(chuàng)新的大發(fā)展時(shí)代，僅靠“第一”往往遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，F(xiàn)IC（首創(chuàng)）的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，很容易被后續(xù)BIC（同類(lèi)最優(yōu)）產(chǎn)品快速超越，這樣的行業(yè)案例屢見(jiàn)不鮮。

第三代EGFR抑制劑奧希替尼取代吉非替尼，將肺癌靶向治療推向了全新高度；第三代ADC藥物Enhertu憑借突破性療效，令第二代HER2 ADC產(chǎn)品黯然失色；傳奇生物BCMA CAR-T西達(dá)基奧侖賽作為全球第二款上市產(chǎn)品，憑借超高緩解率，已全面超越先行者Abecma。放眼全球藥企，禮來(lái)市值站穩(wěn)萬(wàn)億美金規(guī)模，核心邏輯同樣依托大量me better藥物的迭代戰(zhàn)略。

當(dāng)下，RAS賽道已涌入大量有實(shí)力的玩家。國(guó)內(nèi)層面，既有勁方醫(yī)藥、加科思、和譽(yù)醫(yī)藥等深耕小分子領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，也有英矽智能這類(lèi)AI制藥巨頭跨界入局。

未來(lái)，圍繞RAS靶點(diǎn)的me-better之爭(zhēng)，注定會(huì)愈發(fā)激烈、充滿(mǎn)看點(diǎn)。

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